Удивительно разносторонняя актриса, она привносит свойственные ей интеллигентность и сексапильность во все свои роли — начиная с ее бесстрашной героини из «Дархемских быков» (Bull Durham) до номинированных на премию Оскар ролей в фильмах «Тельма и Луиза», «Масло Лоренцо» (Lorenzo’s Oil), «Клиент», «Атлантик-сити», а затем и награжденной премией Оскар и премией Гильдии киноактеров роли сестры Элен — монахини, утешающей преступника, приговоренного к смертной казни — в фильме «Мертвец идет».

Совсем недавно Сэрэндон можно было видеть в фильме «Красавчик Алфи или чего хотят мужчины», где вместе с ней снимался также Джуд Ло; в фильме «Давайте потанцуем» с Ричардом Гиром и Дженнифер Лопес; в фильме Noel, в котором снимались Робин Уильямс, Пол Уокер и Пенелопа Крус. В 2003 г. она сыграла роль доктора Джерри Нильсен в фильме компании CBS «В ледниковом плену» (Ice Bound), в основе сценария которого лежит реальная история жизни доктора Нильсен. Кроме того, Сэрэндон сыграла принцессу Венсицию Коррино в минисериале «Дети Дюны» (Sci Fi Channel).

Сэрэндон дебютировала в фильме Joe, затем последовала постоянная роль в драматическом телесериале A World Apart. Среди ее ранних киноролей можно отметить роли в картинах «Великий Уолдо Пеппер» (The Great Waldo Pepper), Lovin’ Molly, The Front Page и в фильме 1975 г. The Rocky Horror Picture Show, ставший культовым. В 1978 г. она сыграла роль матери героини Брук Шилдс в весьма противоречивой картине Луи Маля «Куколка» (Pretty Baby), а затем последовала роль в фильме Маля «Атлантик-сити», за которую она получила свою первую оскаровскую номинацию.

Недавно Сэрэндон можно было увидеть в фильме Брэда Сиберлинга «Миля лунного света» вместе с Дастином Хоффманом; в комедии «Игби идет ко дну» (Igby Goes Down) вместе с Джеффом Голдблюмом; в фильме The Banger Sisters с Голди Хоун и Джеффри Рашем; в фильме Twilight с Полом Ньюманом и Джином Хэкманом; в трогательной комедии «Мачеха» (Stepmom) с Джулией Робертс; в эротическом фарсе режиссера Джона Туртурро «Иллюмината»; в драме Тима Роббинса «Колыбель будет качаться»; в фильме Уэйна Ван «Где угодно, только не здесь» (Anywhere But Here); в картине Стэнли Туччи «Секрет Джо Гулда» (Joe Gould’s Secret).

В дополнение к многочисленным киноролям Сэрэндон, ее голосом говорят герои анимационных фильмов «Карапузы в Париже» (Rugrats in Paris), «Джеймс и гигантский персик», «Кошки против собак» (Cats & Dogs), а кроме того, ее голос звучит за кадром документального фильма «900 женщин» (режиссер — Лалех Кадиви), рассказывающего о судьбах женщин-заключенных. Актриса работает очень много и напряженно, снимаясь как для кино, так и для телевидения. Среди других ее работ можно назвать роли в таких фильмах, как «Король цыган» (King of the Gypsies), «Голод» (The Hunger), Compromising Positions, «Январский человек» (The January Man), «Белый дворец» (White Palace), The Buddy System, Sweet Hearts Dance, A Dry White Season, «Иствикские ведьмы», «Боб Робертс», Light Sleeper, «Маленькие женщины», «Безопасный проход» (Safe Passage).

Кроме того, она снималась в фильме HBO «Земные желания» (Earthly Possessions), поставленном Джеймсом Лэпайном по роману Энн Тайлер; в фильме CBS «Отважные женщины» (Women of Valor),: в минисериале HBO Mussolini: The Decline and Fall of Il Duce, в котором также снимались Боб Хоскинс и Энтони Хопкинс. Что касается театральных ролей Сэрэндон, то она принимала участие в бродвейском спектакле по пьесе Гора Видала «Вечер с Ричардом Никсоном»; критика очень тепло отзывалась о ее ролях во вне-бродвейских спектаклях: A Coupla of White Chicks Sitting Around Talkin и в триллере Extremities. Кроме того, она сыграла в одном из авангардистских театров в очень трогательной пьесе The Guys, поставленной после трагедии 11 сентября. Ее можно было также увидеть в телефильме Боба Балабана The Exonerated.