Главная роль, сыгранная Франко в биографическом телефильме TNT «Джеймс Дин», принесла ему не только хвалебные рецензии в печати, но и премию Золотой глобус в номинации Лучший актер в художественном телевизионном фильме. За эту роль он был номинирован на премию Эмми и премию Гильдии киноактеров.

Снявшись в роли Гарри Осборна в блокбастере Сэма Рэйми «Человек-паук» и его сиквеле «Человек-паук — 2», Франко затем сыграл ту же роль в третьем фильме франшизы, где снимались также Тоби Магуайр и Кирстен Данст. Кроме того, он сыграл вместе с Сиенной Миллер в фильме Camille, а также снялся в фильме An American Crime вместе с Кэтрин Киннер.

Недавно он снялся в драме, посвященной событиям Второй мировой войны «Эскадрилья “Лафайет“» (Flyboys); в классической мелодраме «Тристан и Изольда»; в драме Annapolis, рассказывающей о жизни курсантов военно-морского училища. Кроме того, Франко снимался в следующих картинах: «Великий рейд» (The Great Raid) Джона Даля; «Труппа» (The Company) Роберта Олтмана; «Жиголо» (Sonny) — режиссерский дебют Николаса Кейджа; «Последнее дело Ламарки» (City By The Sea) с Робертом ДеНиро; «Дикая банда» (Deuces Wild) Мартина Скорсезе. На телеэкране его можно было видеть в сериале NBC Freaks and Geeks, тепло принятом критикой. Франко также написал несколько коротких пьес, в которых сам сыграл главные роли и сам поставил их как режиссер. По мотивам двух из них, Fool’s Gold и The Ape, потом были сняты полнометражные художественные фильмы, в титрах которых Франко указан как режиссер, продюсер и исполнитель. Он также автор сценария и режиссер фильма Good Time Max, который скоро выйдет на экраны.